Antonio Carbajo 

Resumen:El cuadro clínico de la infección provocada por el SARS-Cov-2 es de mayor gravedad y letalidad en personas mayores, así mismo se está evidenciando la estacionalidad en la gravedad y número de los casos clínicos, con un menor nivel de patogenia, en los meses de verano. En la búsqueda de las posibles moléculas implicadas en estas diferencias de patogenicidad dependiente de la edad, la temperatura y humedad ambiental, aparece una molécula: la Betaína (Trimetilglicina). En esta revisión, se recogen diferentes artículos científicos que apoyan la hipótesis del importante papel que la Betaína puede desempeñar en la disminución de la patogenicidad del Covid-19, a través de la regulación del factor NF-κB.

Keywords: Osmolitos, Covid-19, Homocisteína, TMG, Trimetilglicina, Betaína

1. Introducción y metodología.

En la evolución de la pandemia provocada por el SARS-Cov-2, existen unas claras y diferenciables características de este virus, su acción es:

·       De baja incidencia clínica en niños y jóvenes.

·       Existe un mayor grado de patogenicidad en hombres respecto a mujeres.

·       La obesidad o sobrepeso y altos niveles de Homocisteína en sangre aumenta las probabilidades de cuadros clínicos más graves.

·       Tras el inicio de la subida de temperaturas en primavera y con el verano, la gravedad de los casos clínicos y muertes descendió considerablemente. Con la llegada del otoño se aprecia el aumento de muertes e ingresados por Covid-19, en el hemisferio Norte. Los coronavirus son virus estacionales.

Estas características del Covid-19, nos conlleva a realizar preguntas acerca de que hace diferente el grado de patogenia, una vez una persona es infectada con el SARS-Cov-2. A falta de respuestas, que expliquen, que estas diferencias, se deba a acciones inmunológicas, podemos pensar en la existencia de un componente natural o molécula en nuestro organismo, variable según la edad y las condiciones ambientales.

En esta búsqueda de moléculas posibles nos encontramos con la Betaína.

Los artículos para esta revisión se recopilaron utilizando el motor de búsqueda PubMed.gov Frontiers y otros medios científicos, buscando el término “Betaína” solo y junto con, “Virus” “Osmolitos”, “Homocisteína”, “Inmunitario”, “Estrés” ,  “Inflamación” y “Apoptosis”.

2. Betaína

La Betaína, también conocida como Trimetilglicina (TMG), es un derivado del aminoácido glicina, presente en los seres vivos, con tres grupos metilos reactivos y una estructura dipolar, contiene un número igual de grupos funcionales cargados positivamente que cargados negativamente (Zwitterión) .

La Betaína se puede sintetizar endógenamente a través del metabolismo de la Colina o exógenamente a través de la ingesta de alimentos ricos en Betaína, como espinacas, cereales integrales, remolacha, quinoa. [41]. El Lycium barbarum , tiene una larga tradición en la medicina natural oriental y ha recibido la atribución de múltiples beneficios para la salud, y entre las supuestas propiedades que se le atribuyen destaca el uso de sus bayas (bayas de goji)  para prevenir resfriados ya que son una fuente importante de Betaína y vitamina C. [49] [50]

Existen suplementos nutricionales de Betaína para humanos en dos formatos : Betaína Clorhídrica y Betaína Anhidra. La Betaína Anhidra es el formato más apropiado para la suplementación, actualmente se usa en atletas para mejorar su rendimiento deportivo y personas con altos niveles de homocisteína. La Betaína clorhídrica (Betaína Hcl) se utiliza como suplemento dietético en seres humanos para aumentar la acidez gástrica, las principales indicaciones de este suplemento es el tratamiento de la hipocloriosis y el mal funcionamiento gástrico: se han notificado mejora de digestiones pesadas, disminución de  reflujo y gases con este suplemento.

La Betaína Anhidra (TMG) es un aditivo alimentario ampliamente utilizado en la producción avícola, porcina y acuicultura, por sus resultados positivos en productividad, especialmente cuando se producen situaciones de estrés que afectan la osmolaridad de la célula, por ejemplo, en situaciones de estrés térmico o infecciones bacterianas y virales.

Las funciones principales de la Betaína son la de Osmoprotección y la de Transmetalación.

2.1. Osmoprotección.

La función fisiológica principal de la Betaína es la de actuar como osmolito orgánico. Los osmolitos son moléculas orgánicas que intervienen en la regulación de las concentraciones de líquido intracelular y el volumen celular, protegen las células de la deshidratación [14]. La Betaína mejora la retención de agua de las células y reduce la temperatura corporal central al reducir la actividad de las bombas de iones necesarias para la osmorregulación, lo que permite más energía para el crecimiento [26]. La regulación del estado de hidratación celular, y por lo tanto del volumen celular, es importante para el mantenimiento del correcto funcionamiento de los procesos bioquímicos, especialmente de la replicación de ADN y la formación-plegamiento de proteínas. El papel principal de la Betaína en plantas y microorganismos es proteger las células contra la inactivación osmótica. La exposición a la sequía, la alta salinidad o el estrés por temperatura desencadena la síntesis de Betaína en las mitocondrias, lo que resulta en su acumulación en las células. La Betaína es un osmolito que aumenta la retención de agua de las células, reemplaza las sales inorgánicas y protege las enzimas intracelulares contra la inactivación inducida osmóticamente o inducida por la temperatura. Por ejemplo, la espinaca si se cultiva en suelo salino, la Betaína puede acumularse en cantidades de hasta un 3%. de peso fresco. Esto permite a los cloroplastos realizar la fotosíntesis en presencia de alta salinidad. [14]

La Betaína incrementa su concentración en células funcionales sometidas a una mayor presión osmótica, por ejemplo, en las células renales o en epitelio intestinal. A falta de datos de la variación de los niveles de Betaína en epitelio respiratorio según la temperatura y humedad ambiental, se supone un papel activo de la Betaína en la disminución de la perdida de agua en la respiración en condiciones ambientales de alta temperatura y baja humedad relativa. De tal manera, que la Betaína es ampliamente usada en alimentación animal, por sus efectos positivos en situaciones de estrés salino[piscicultura] o térmico por altas temperaturas. Se añade a la dieta en alimentación animal y piscícola como antiestrés natural a través de diferentes vías [agua / pienso] para superar el problema del estrés por calor. [21] En rumiantes reduce el efecto del calor en la temperatura rectal y la tasa de respiración y mejora la termo tolerancia celular aumentando la producción de proteínas de choque térmico [HSP] in vivo en las células epiteliales mamarias y los glóbulos blancos. [39]

2.2 Transmetilación

Otra actividad fisiológica primordial de la Betaína es ser donante de grupos metilo, a través de la transmetilación, para su uso en muchas vías bioquímicas. Como su nombre lo indica, la trimetilglicina tiene tres grupos metilo, que pueden servir como reactivos para reacciones de transmetilación. Si esto ocurre, la Betaína se convierte en dimetilglicina [SAM], o se cataboliza aún más en sarcosina, y finalmente se agrega a la reserva de aminoácidos como glicina. Hay datos que apoyan que la Betaína regula los factores de transcripción PPARα, NF-κB, FOX1, ChREBP y SREBP1 y esto permite que la Betaína desempeñe un papel en la síntesis de proteínas. La Betaína modula la expresión de genes cambiando el grado de metilación en el promotor de genes diana. El mecanismo exacto por el cual la Betaína modifica el estado de metilación del promotor aún no está claro, pero las metiltransferasas que usan SAM como donante de metilo y las metiltransferasas de ADN son buenas candidatas para esta función. [28]

2.3 Betaína y crecimiento.

La Betaína como donante de grupos metilos, es necesaria en las fases de crecimiento celular, por tanto, en niños y jóvenes en edad de crecimiento es mayor su dependencia, por su intervención en los procesos de replicación del ADN, en la estabilización de las proteínas formadas y en la formación de la membrana citoplasmática de las nuevas células. En el proceso de crecimiento, los niveles de Betaína y de metilación en el organismo y célula son altos, proporcionalmente con la edad y la disminución de su necesaria participación en los procesos de replicación celular, los niveles de Betaína van descendiendo. Es básica en el desarrollo fetal, interviniendo en la regulación de la gluconeogénesis y lipogénesis hepática y en el metabolismo del colesterol [42].

3. Homocisteína

En el ciclo de la metionina (componente esencial en la formación de las proteínas), se produce homocisteína. Este componente con toxicidad puede ser reciclado de nuevo a metionina mediante transmetilación y/o en caso de exceso de metionina, es reciclado a cisteína mediante transulfuración. El exceso de homocisteína plasmática es un factor que predispone a las complicaciones isquémicas de la arterioesclerosis, a la trombosis venosa y el tromboembolismo pulmonar. Hay evidencias de relaciones de la homocisteína con la hipertensión, pero se desconocen los mecanismos de relación, influenciado por las diferentes causas de la hipertensión. [47].

El reciclado de homocisteína a metionina se produce por dos rutas posibles:

3.1 Ruta dependiente de la Vitamina B12

La metionina se puede regenerar a partir de la homocisteína por remetilación y por catálisis de la enzima homocisteínametiltransferasa [HMT], la cual requiere de vitamina B12 y de 5, 10 -metilentetrahidrofolato. Deficiencias en los niveles de Vitamina B12, suponen un aumento de los niveles de homocisteína [44].

Las principales causas de déficit de vitamina B12 son la dieta estrictamente vegetariana (sin suplementación de B12 ), hipoclorhidria estomacal, consumo de alcohol, enfermedad de Crohn, tomar inhibidores de la bomba de protones,  como el omeprazol y similares durante largo tiempo. El consumo de estos antiácidos es habitual en personas mayores y adultos polimedicados, como protector estomacal junto a la ingestión de otros medicamentos, especialmente antinflamatorios. El omeprazol pertenece al grupo de los llamados inhibidores de la bomba de protones (PPI), quiere decir, que el omeprazol inhibe o disminuye la producción de ácido en el estómago. Al mismo tiempo, se disminuye también la actividad del factor intrínseco, indispensable para la unión a la B12 ingerida y posibilitar la absorción intestinal de la vitamina B12 [45] [36][37][38]. Se ha constatado el incremento en la gravedad de enfermos con Covid-19 en pacientes que ingerían PPI [60].  El consumo de estos protectores estomacales es destacablemente alto en países como España, donde es el medicamento más consumido, de acuerdo con el Informe Anual del Sistema Nacional de Salud de España. Al estar disminuida la ruta de transformación de la homocisteína en metionina  dependiente de la vitamina B12 y folato, hay un incremento en la ruta dependiente de la Betaína, con el consiguiente descenso de los niveles disponibles de Betaína para otras funciones fisiológicas como la de osmolito [46].

3.2 Ruta dependiente de la Betaína.

Como donante de metilo, la Betaína recicla la homocisteína en el ciclo de la metionina, mediante la Betaína Metiltransferasa-homocisteína, obteniendo como resultado Metionina y Dimetilglicina. [40]. La ingesta deficitaria de Betaína o su precursor Colina puede producir trastornos en el metabolismo hepático y concentraciones elevadas de homocisteína. Las dosis de Betaína en el rango de ingesta dietética reducen las concentraciones plasmáticas de homocisteína en ayunas. [23]. La Betaína de acuerdo con varios estudios parece ser muy eficaz para prevenir un aumento de la concentración plasmática de homocisteína [10].

4. Betaína en procesos infecciosos

La Betaína ha demostrado con varios estudios su utilidad en el tratamiento de enfermedades infecciosas. En las infecciones virales, aparte de su acción en la regulación de la respuesta inmune, hay indicios de posibles acciones a varios niveles: estabilización de la membrana citoplasmática reduciendo la penetración viral, desestabilización o bloqueo de las proteínas víricas impidiendo su replicación o ensamblaje de la cápside, interacción con el ARN viral. La disminución de la penetración viral en algunos tipos de virus, puede deberse a un aumento de la expresión de claudina ‐ 1, claudina ‐ 4 y ocludina. [25].  En el parvovirus porcino, la Betaína redujo la infectividad por 4-logs en cultivo celular [2]. La Betaína disminuyó los niveles de expresión de ARNm inducidas por la Bursitis Infecciosa [enfermedad de Gumboro] en pollos (virus ARN) de IL-6, y IFN e IRF7, estos fueron suprimidos por su metilación, reduciendo las lesiones y la linfopenia causada. [1] . La adición de S-adenosil-metionina y Betaína a pegIFNα / ribavirina mejora la respuesta virológica temprana en la hepatitis C crónica [29]. La Betaína suprimió el rebrote del virus de la Hepatitis B con resistencia del VHB a lamivudina y disminuyó la mutación de la resistencia [rtM204V / I] del ADN del VHB. La suplementación de Betaína puede mejorar el efecto anti-VHB del interferón-α [IFN-α] al aumentar la expresión de la proteína quinasa antiviral dependiente de dsRNA inducida por la vía de señalización JAK-STAT. [30].  En coccidiosis en broilers, la Betaína mejora el cuadro clínico, aumentando los linfocitos intraepiteliales en el duodeno de pollos infectados con coccidia y aumentando las propiedades funcionales de los fagocitos.[31][48]

5. Betaína en intoxicaciones

La Betaína es útil en la mejora de la respuesta celular y orgánica en situaciones de stress y ante la presencia de elementos tóxicos. Son muchos estudios, los que podemos mencionar, en los que se valora positivamente el carácter protector y estabilizador de la Betaína, como: proteger al cerebelo del estrés oxidativo después de la administración de levodopa y benserazida en ratas [8], la Betaína puede proteger el pulmón del estrés oxidativo inducido por el paraquat y la fibrosis pulmonar muy probablemente a través de la mejora de la capacidad antioxidante y la síntesis de poliamina [20], mejoró la inflamación de las vías respiratorias del tejido pulmonar inducido por asma en el hígado y riñón de ratones [3]. Redujo la muerte de las células musculares inducida por el consumo de alcohol y / o estatinas en ratas [4] [9][33]. Disminuyó la apoptosis inducida por ácidos biliares in vivo e in vitro en gran medida por inhibición de la vía mitocondrial proapoptótica [11]. La administración oral de Betaína redujo la aparición de características asociadas con el envejecimiento de la piel causado por la irradiación UVB [5] y disminuyo significativamente el daño inducido por quemaduras en el tejido, restauró el nivel de GSH y la actividad de Na + / K + -ATPasa, y disminuyó el nivel de MDA y la actividad de MPO [24]. La Betaína atenúa la hipertensión arterial pulmonar inducida por monocrotalina en ratas mediante la inhibición de la respuesta inflamatoria [16].

6. Efectos de la Betaína en el Sistema inmunológico.

La evidencia acumulada ha demostrado que la Betaína tiene funciones antinflamatorias en numerosas enfermedades. La Betaína regula el metabolismo energético para aliviar la inflamación crónica [27] El tratamiento con Betaína disminuyó significativamente la producción de IL-6 de células dendríticas en la encefalomielitis autoinmune [17]. Se ha evidenciado disminución en la expresión de adipocinas relacionadas con la inflamación en los adipocitos humanos causados por la hipoxia, por la presencia de concentraciones fisiológicamente relevantes de Betaína [12].

También se ha encontrado que la Betaína es eficaz para tratar el estrés oxidativo en algunos tejidos de ratas envejecidas. La Betaína podría aumentar los niveles hepáticos de GSH y vitamina E, que son útiles para disminuir el estrés oxidativo en los tejidos del hígado, el corazón y el cerebro, especialmente en ratas de mayor edad [ 51 ]. 

En los últimos años, varios estudios sobre las actividades antioxidantes mediadas por Betaína se han centrado en los cambios en la vía NF-κ. La Betaína mejora el metabolismo de los aminoácidos azufrados contra el estrés oxidativo, inhibe la actividad del factor nuclear κB y la activación del inflamasoma NLRP3, regula el metabolismo energético y mitiga el estrés del retículo endoplásmico y la apoptosis. La Betaína podría ser útil como agente preventivo contra la activación de NF-kappaB inducida durante la inflamación y el envejecimiento [6] y aliviar la inflamación al reducir la secreción de interleucina [IL] -1β [18]. El factor nuclear κB [NF-κB] es un factor de transcripción nuclear que regula la expresión de una gran cantidad de genes que son críticos para la regulación de la apoptosis, la replicación viral, la génesis tumoral, la inflamación y diversas enfermedades autoinmunes. También juega un papel importante en los mecanismos antioxidantes. parece que la Betaína puede prevenir los trastornos vasculares, suprime la expresión de AM relacionada con lisofosfatidilcolina [LPC] asociada con la activación de NF-κB a través de la regulación por incremento de un inhibidor del factor nuclear kappa-B quinasa [52][27].

La Betaína proporcionó efectos protectores en la función hepática y renal contra la diabetes materna en un modelo animal de embarazo diabético inducido. [7] El efecto beneficioso de la Betaína en la Enfermedad del Hígado graso (NAFLD) se asocia con la reducción del estrés oxidativo hepático, la inflamación y la apoptosis, y el aumento de la señalización citoprotectora de Akt / mTOR [15] [32]. El tratamiento con Betaína atenuó significativamente la inflamación intestinal y aceleró la curación del tejido en un modelo murino de colitis [13].

7. Betaína y Covid-19.

Dos de las grandes incógnitas del Covid-19 son las causas de la variación estacional y la diferencia en la patogenicidad entre jóvenes y ancianos, estas variaciones coinciden con las diferencias en la concentración de Betaína en el organismo . La variación estacional en los niveles de Betaína en el epitelio pulmonar, como regulador de la evaporespiración, da respuesta a la variación en la evolución del número de casos graves y letalidad del Sars-COv-2 a lo largo del año. El análisis de los datos estadísticos de casos graves por número de habitantes evidencia una gran diferencia entre países según su altitud, temperatura media y sobre todo humedad relativa, de tal manera que la gravedad es menor en países con baja humedad relativa media: países de África del Norte: Marruecos, Egipto, Argelia, Países del Oriente Medio: Arabia Saudí, en contraposición de países o zonas con una alta humedad relativa: Brasil, Florida, New York, parte de Texas, zonas de México.

La variación de gravedad de los casos clínicos entre niños y jóvenes respecto a adultos y ancianos tiene respuesta en la variación de los niveles de Betaína y su precursor Colina, imprescindible en la formación de la membrana citoplasmática mediante la fosfatidilcolina, ya que en personas en crecimiento la producción endógena de Colina por metilación de fosfatidiletanolamina es superior respecto a adultos y ancianos.

Sin duda la acción estabilizadora y protectora de la Betaína sobre las células y los tejidos es positiva ante procesos infecciosos. En el caso del Covid-19 esa protección puede estar derivada de la intervención de la expresión del factor nuclear κB [NF-κB], Huang y col. muestran que las células alveolares de tipo 2 [iAT2s] derivadas de células madre pluripotenciales [iPSC], se pueden utilizar para modelos de infección por COVID-19. Hallan que las células iAT2, en un cultivo de la interfaz aire-líquido, son claves para la infección por SARS-CoV-2, que induce un fenotipo de respuesta inflamatoria rápida, activada por la señalización del factor de transcripción NF-kB, un complejo proteico que controla la transcripción del ADN. [53] La Betaína ha demostrado en estudios que puede prevenir los trastornos vasculares al suprimir la expresión de AM relacionada con lisofosfatidilcolina [LPC] asociada con la activación de NF-κB a través de la regulación, por incremento, de un inhibidor del factor nuclear kappa-B quinasa [52][6].

En el ingreso hospitalario de pacientes con Covid-19, los niveles altos de homocisteína en sangre son un indicativo de un mayor riesgo de problemas cardiovasculares en la evolución de la enfermedad. Niveles altos de homocisteína predicen un mayor grado de lesiones y gravedad del cuadro clínico [35][57]. La homocisteína interactúa y activa el receptor tipo I de la Angiotensina II agravando el daño vascular [34]; la Angiotensina II juega un papel importante en el desencadenado del proceso inflamatorio y trombogénico del Covid-19 [43]. Los niveles altos de homocisteína pueden ser negativos no solo por su acción toxica directa como tal sino también por influir en una disminución de los niveles de Betaína [54]. En la review realizada por Nancy Lord & Mary Ruwart relacionan con el Covid-19 diferentes implicaciones de la Homocisteína, especialmente con la expresión de las citokinas TNF-α, IL-1β, y IL-6 [55]. La influencia de niveles altos de homocisteína en la gravedad del Covid-19, puede estar determinada por los efectos de la propia homocisteína en el sistema circulatorio y también por estar correlacionados esos niveles altos de homocisteína, con unos niveles bajos de Betaína.

Otro de los grupos con mayor porcentaje de casos graves por Covid-19 son los adultos, con obesidad y preferentemente de sexo masculino, en un estudio reciente se encontraron correlaciones significativamente inversas entre los niveles séricos de Betaína y todas las mediciones de obesidad en los hombres [r varió de -0,12 a -0,23 y p <0,01 para todos] pero no en las mujeres. Además, los hombres obesos tenían los niveles séricos más bajos de Colina y Betaína, seguidos por los hombres con sobrepeso, y los hombres con peso normal tenían los niveles séricos más altos de colina y Betaína [19].

La disminución de los niveles de Betaina puede estar desencadenada por la deficiencia de Vitamina B-12 provocada por la ingesta de antiácidos, inhibidores de la bomba de protones. La Betaina aumenta su actividad reductora de la Homocisteina. Pacientes que ingieren PPI son mas propensos a cuadros más graves de Covid-19 [60] [61].

En la regulación de la respuesta inmunitaria ante una infección se activan engranajes metabólicos en los que se incluyen la Betaína, homocisteína, vitamina B-12, vitamina D  y S- adenosil metionina, junto a otros muchas moléculas, los mecanismos de control y retroalimentación de esto engranajes conllevan  a regular una respuesta óptima y no excesiva, especialmente de la  enzima ACE‐2. Controlar la excesiva respuesta y desencadenado de la tormenta de citoquinas depende del correcto nivel de concentración de dichas moléculas, la respuesta excesiva conlleva a un incremento en el número de células muertas por apoptosis, la Betaína ha demostrado su eficacia en la disminución de la apoptosis celular. [56]

Además de esta mejora en la respuesta a la infección por Covid-19 por la mejora en la respuesta inmunitaria y la mayor resistencia celular a la apoptosis, que ya justificaría su utilización, no se puede descartar acciones directas de la Betaína frente a este coronavirus, mediante una disminución de la tasa de replicación vírica, por disminución de su penetración en la célula al disminuir la actividad de la furina en la escisión de la proteína Spike y adaptación al receptor ACE2 [58]. Otra posible diana donde actúe directamente la Betaína o indirectamente mediante sus metabolitos, puede ser la proteína vírica del SARS-CoV-2: Nsp16/Nsp10 RNA cap 2′-O-Methyltransferase, la S-adenosil L-homocisteína formada por la desmetilación de la S- adenosil metionina [SAM] en el ciclo de metionina puede tener interacción con dicha proteína afectando la actividad de dicha proteína vírica [59].

 

 

 

Conclusiones.

El aumento de la ingesta de Betaína mediante alimentos con mayor contenido en este aminoácido o mediante la suplementación con Betaína anhidra [TMG] o su precursor Colina, especialmente en personas mayores y en ambientes con alta humedad, puede ser clave para disminuir la patogenicidad del Sars-cov2. El efecto de mejora de la Betaína puede ser debido a sus efectos de aumento de la resistencia celular a la apoptosis y mejora en el control de la respuesta inmunitaria, además de posibles efectos de disminución de la replicación vírica. La Betaína, como fármaco seguro y/o suplemento alimentario, puede ayudar, sobre todo, a prevenir o aliviar el cuadro clínico respiratorio y sistémico asociado con el COVID-19. Es necesario y urgente la realización de estudios clínicos que confirmen esta posibilidad.

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